После этого управление государством было передано в руки архиепископа Зигфрида Майнцского, как «архиканцлера и прокуратора Священной Римской империи», а сам император направился в Италию, где после тщетной попытки завязать переговоры в декабре 1237 г. нанес решительное поражение Ломбардской федерации при Кортенуове на реке Ольо. Ломбардцы потеряли убитыми около 10 тысяч человек, а на отбитой у них повозке со знаменем был привезен в Кремону взятый в плен подеста главенствующего города Милана. Быть может, именно теперь удобнее всего было бы заключить мир на снисходительных условиях. Но Фридрих придал слишком большое значение своему успеху и потребовал безусловного повиновения. Действительно, города сдавались ему один за другим; войско у него было собрано сильное и многочисленное; в нем были и английские, и французские, и испанские рыцари, — и с этой силой Фридрих надеялся окончательно сломить сопротивление, которое еще оказывали ему некоторые города. Однако же поход 1238 г. закончился неудачей: Фридрих в течение трех месяцев напрасно осаждал Брешию и наконец вынужден был снять осаду. Первым следствием этой неудачи было то, что его войско стало быстро редеть, т. к. его покинули все, кто рассчитывал на победу и добычу. А тут и папа поднялся против императора. Давно уже недовольный самовольными распоряжениями Фридриха, папа окончательно разгневался, когда Фридрих отдал одному из своих побочных сыновей Сардинию, которую папа считал леном святого Петра. И когда Фридрих оставил без внимания все жалобы папы, представленные ему папским легатом в Кремоне, — папа Григорий IX в обширном послании отлучил императора от церкви, «предав сатане его тело на погибель, дабы спасти — если возможно — его душу».